心源性休克的药物治疗：心血管药物
心源性休克的药物治疗：心血管药物
【综述目的】
讨论血管加压药物和强心药我在心源性休克中的应用。
【当前研究发现】
典型的心源性休克往往需要使用强心和/或血管加压药物，以改善受损的组织灌注。在血管升压药中各种α -肾上腺素能药，在血管升压药中，各种α -肾上腺素能药、抗利尿激素衍生物和血管紧张素均可以使用。作为一线药物，去甲肾上腺素副作用最小，且在网络荟萃分析中，其与最佳预后相关。与之相反，肾上腺素与难治性休克发生率增加相关，观察性研究显示其增加死亡风险。心率过快或有肺动脉高压的患者，血管加压素可能是极好的选择。关于强心药物，多巴酚丁胺作为一线药物，若对多巴酚丁胺无反应，左西孟旦是很好地替代或联合药物。
【概要】
当前研究对各种血管加压和强心药物进行了了定位。多个指南把去甲肾上腺素作为血管加压一线推荐药物。选择强心药物时，需强调个体化，还需考虑血流动力学反应。
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介绍
心源性休克是循环衰竭的一种表现，当心脏泵无法输出足够心输出量时，组织的氧输送无法满足基础代谢，从而导致组织缺氧。心源性休克是循环衰竭第二大常见类型。心脏前负荷足够仍出现低心排，这是心源性休克常表现的血流动力学状态，尽管许多心源性休克病人纠正心排量后，最后仍出现死亡。经常观察到血管张力的下降，导致器官灌注压下降。此外，观察到，尽管纠正低心排症状和低血压，仍然可以观察到微循环的改变。这些都导致组织灌注受损，进而预后不良。
心源性休克血流动力学复苏的目标是改善心输出量和血压，目的是维持组织灌注，而不增加心肌能量消耗。为了最优化前负荷，经常应用血管加压药物和强心药物。在本综述中，我们将描述支持使用各种血管加压药物和强心药物的文献证据。
血管加压药物
血管加压药物用来增加平均动脉压（MAP），从而恢复组织灌注。血管加压药物可能也会通过增加舒张压来改善冠脉灌注。然而，增加组织灌注压和冠脉灌注压带来的益处可能会被左室后负荷的增加消减。此外，一些血管加压药物可能通过增加心率进而使心脏耗能恶化（图1）。虽然各种升压药物的升压作用与比较相似，但心肌做功的增加和心脏维持后负荷增加的能力因升压药物的类型而异。
肾上腺素能剂、血管加压素衍生物和血管紧张素刺激特定的表面受体(α -肾上腺素能、血管加压素1和血管紧张素2受体)，但导致收缩的机制与这些药物相同。尽管在正常情况下，对这三个表面受体任一个的刺激都会增加MAP，下调可能会不同程度地影响这三种受体，这就解释了为什么有些患者可能优先对某些血管升压药物产生反应。此外，不同血管床各种表面受体密度的不同，解释了药物之间局部血流动力学的差异。最后，其他受体(β肾上腺素能受体，抗利尿激素2受体等)的共同刺激可能引起一些有利或有害的血流动力学或代谢效应。虽然肾上腺素能药，特别是去甲肾上腺素，被认为是一线血管加压药，但其他药物如血管加压素衍生物和血管紧张素应考虑对一线药物的反应和患者的特异性。
肾上腺素血管加压药物
α1肾上腺素能受体存在于体循环和肺循环。刺激α1受体可以增加体循环和肺循环动脉压力。有趣的是，尽管α - 1肾上腺素受体含量低于β -肾上腺素受体，但α - 1肾上腺素受体也在心肌中表达。刺激心脏α - 1肾上腺素受体增加钙离子内流，增加心肌收缩力。然而，α肾上腺素受体的正性肌力作用非常有限，因此如果心脏不能应对左右心室后负荷增加的话，单纯刺激α肾上腺素受体反而会导致心输出量下降。一些肾上腺素能药物也能刺激β肾上腺素受体和多巴胺能受体。尽管多巴胺能受体对心脏收缩力作用有限，β肾上腺素受体有很强的肌力、变时性和各向同性效应。
根据β肾上腺素能作用的不同，多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、苯肾上腺素的血流动力学和代谢特点各不相同。去甲肾上腺素的β肾上腺素能作用最小，肾上腺素和多巴胺非常大，苯肾上腺无作用。相应的，多巴胺和去甲肾上腺素增加心输出量和血压，去甲肾上腺素增加血压，对心输出量影响较小，苯肾上腺素增加血压，但可能降低心输出量。心源性休克的患者，最小的β-肾上腺素能效应可能是有益的，通过对抗血管升压剂引起的后负荷增加，然而，过度的刺激可能是有害的，通过促进心律失常的发生，增加心肌氧消耗和不利的代谢影响。
19世纪50年代，去甲肾上腺素就被建议应用于心源性休克，但对过度的血管收缩担心增加。与异丙肾上腺素或多巴酚丁胺等正性肌力药物相关，可限制其对心输出量和外周灌注的潜在负面影响。在七十年代，多巴胺貌似极佳的选择，同时增加血压和心输出量，对氧耗影响有限。至上世纪末，多巴胺被作为治疗心源性休克的一线药物。
一项大规模多中心随机试验，比较多巴胺和去甲肾上腺素的作用，报告多巴胺与10%的心率增加相关（P＜0.0001），且显著增加心律失常事件（24%vs12，P＜0.0001）。亚组中280名心源性休克的患者，多巴胺显著增加病死率。这个结果在近期的荟萃分析得到证实。因此，近期指南推荐去甲肾上腺素作为心源性休克患者的一线血管加压药物。
理论上来讲，肾上腺素看起来似乎是心源性休克的理想选择，但是α-肾上腺素能作用太强的特性可以纠正低血压，强大的β肾上腺素能作用可能允许维持或增加心输出量，尽管后负荷增加。
小剂量时，肾上腺素可能有益，增加心肌收缩力和冠脉灌注，对代谢的影响最小。然而高剂量可能和副作用相关，包括心动过速和心律失常，增加左室做功，心肌代谢受损与有害的外周效应相关。
小型随机试验比较在心源性休克，肾上腺素和去甲肾上腺素的作用。在一项单中心试验，纳入30名非缺血性心源性休克的低血压患者，短期（24h）输注肾上腺素和去甲肾上腺素，滴定达到同样的目标血压，结果显示，心脏指数、氧输送、氧消耗的增加类似。但是，与去甲肾上腺素相比，肾上腺素组与更多的心律失常事件相关，乳酸水平、胃粘膜PCO2升高，利尿效果差。一项多中心研究，纳入因急性心肌梗死导致的心源性休克患者，纳入57名患者后就过早的终止了，因为肾上腺素组发生难治性休克的比例更高（肾上腺素组37%vs去甲肾上腺素组7%，P=0.008）。肾上腺素组心率明显增加，去甲肾上腺素组保持稳定。两组每搏容量指数和心脏做功指数的增加相同，反映心肌耗氧量的心脏双产物仅在肾上腺素组增加。肾上腺素与胃粘膜损伤和乳酸性酸中毒有关，并有更高的肾替代治疗的使用趋势(26% vs 7%, P =0.07), ECLS植入率更高（11%vs3%，P=0.28）以及60天病死率更高（52%vs37%，P=0.25）。这两个随机研究有力证明肾上腺素与不利的血流动力学和代谢影响，并发展为难治性休克。在这些小型试验中没有发现与死亡率的相关性。
观察性研究显示，肾上腺素在心源性休克的有害作用。在一项对219名心源性休克患者的多国队列研究显示，肾上腺素与肾功能恶化和肌钙蛋白水平升高相关。肾上腺素单独与90天病死率相关。汇总了14个已发表的队列和两个未发表的数据集的数据，Leopold等人报道，肾上腺素与心源性休克患者死亡风险增加相关。一项纳入168名心源性休克患者的队列研究显示，去甲肾上腺素与肾上腺素和多巴胺相比，降低了死亡率。
总而言之，这些数据显示去甲肾上腺素是肾上腺能血管加压药物的选择。但如果患者对去甲肾上腺素没有反应时应该选择哪个？使用另外一项肾上腺能血管加压药物看起来并非最近选择：与去甲肾上腺素相比，刺激α肾上腺能受体可能不会更有效，而且副作用也会增加。当使用高剂量去甲肾上腺素仍存在低血压，加用另外的药物似乎是符合逻辑的。
血管加压药物衍生物
血管加压素1受体刺激与血管加压素效应有关。它没有肌力和变时作用。血管加压素可能会限制内皮通透性的增加。
血管加压素受体在血管上的并非均匀分布。体循环的受体密度明显高于肺循环，因此体循环血管阻力的增加高于肺循环。并且，血管受体密度在肾脏出球小动脉高于入秋小动脉，这可能会选择性的增加肾小球滤过压。相反，血管加压素受体在肠系膜循环密度也很高，因此会导致内脏缺血。
血管加压素衍生物在心源性休克的地位，没有血管加压素和肾上腺能衍生物头对头对比研究，也缺乏相关的高质量试验。低心排状态下，若心脏不能承受后负荷增加，就会导致心排下降，这些与正性肌力缺乏相关。相反，缺乏负性肌力作用，可能对有发生心律失常倾向的患者有益。主要的全身血管收缩作用对肺血管系统的影响很小，这为血管加压素在主要的右心衰患者中提供了一个有趣的特性。
血管紧张素
血管紧张素是最新发现的血管加压药物。在六十年代，已经用于治疗休克状态，包括心源性休克。血管紧张素可能与内脏缺血和肾功能不全有关。药物逐渐淡出人们的视野，但最近又再次被提及。一项多中心随机试验显示，在顽固性休克时，血管紧张素可显著增加血压，而且无明显的副作用。它在心源性休克中的应用仍是保密的，在文献中收集的38例中有很好的结果。由于资料缺乏，血管紧张素在心源性休克患者中的应用应仅限于临床试验。
心源性休克患者的血压目标值是多少?
尽管观察性研究已经将低血压的严重度和时间与预后差密切相关，但心源性休克患者的理想的血压目标仍存疑。一方面，更高的血压目标可能与更高的器官灌注压相关，另一方面，这需要更高剂量的血管加压药物，副作用风险更大，后负荷增加，心脏做功水平更高，可能不能改善微循环灌注。
在一项纳入25名因心肌梗死导致心源性休克的患者，增加MAP从65至85mmHg,心脏指数增加，左心每搏功增加，混合静脉血氧饱和度和乳酸水平下降。另一组患者，动脉压增加与脑灌注或外周组织氧供改善不相关。
在缺乏随机试验的明确证据下，血压目标应该个体化，应该考虑组织灌注和估计心肌耐受性。心源性休克患者的MAP目标和血管加压药物剂量，最好在血流动力学监测指导下进行。
使用心脏机械辅助时，选择哪个血管加压药？
使用机械辅助的心源性休克患者，常常需要使用血管加压药物维持组织灌注。在这些患者中，低血压与与基础条件、缺血-再灌注损伤和血管舒张物质释放相关的血管麻痹状态有关。
在机械辅助的心脏中，增加后负荷的一些潜在负面影响可能不太相关，尽管它可能取决于所使用的设备。
大多数关于血管升压剂在机械支持心脏中的血流动力学和代谢作用的证据来自实验研究。
在Impella辅助下，去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺和苯肾上腺素均能提高猪的血压。多巴胺和苯肾上腺素比去甲肾上腺素和肾上腺素更能增加左室做功。其次，苯肾上腺素不能改善每搏量和外周灌注。在这个模型，在低剂量的去甲肾上腺素和肾上腺素中观察到最佳平衡。
在应用ECMO治疗持续性实验性心源性休克时，Klein等人报道了，对比血管加压素和去甲肾上腺素，血管加压素对血管通透性增加影响小一些，与去甲肾上腺素相比，液体正平衡更少，肺间质水肿受限。
一项可行性实验报导，7名应用VA-ECMO支持的患者使用血管紧张素的作用。应用血管紧张素可减少去甲肾上腺素的剂量（这些剂量有明显的副作用）。未来的研究需要评估血管紧张素对心功能、组织灌注、组织代谢的影响。
强心药物
心源性休克时，组织灌注由于心脏泵功能的改变严重受损。当有心脏收缩功能障碍导致低心排，进而引起组织灌注受损时，需考虑使用强心药物。
肾上腺能强心药物
有β肾上腺能作用的药物有强心作用。肾上腺素和多巴胺以α肾上腺能作用为主，常作为血管加压药物，而不是强心药物。异丙肾上腺素和多巴酚丁胺是主要的肾上腺素能受体激动剂，用于他们的肌力特性。异丙肾上腺素有强大的β2作用，除了它的肌力作用，在变时性和血管舒张性方面也有作用。最多用于心源性休克，在开始使用多巴酚丁胺之前应用。多巴酚丁胺有强大的β1作用，α1作用较前。因此，多巴酚丁胺增加心肌收缩力，而对心率和血压影响较小。
尽管两种药物都增加心肌耗氧量，但这种效应主要是由于收缩功能的增加，而不是直接的细胞效应。有意思的是，多巴酚丁胺可以改善非心梗患者的线粒体功能，改善氧利用效率。
心源性休克患者，多巴酚丁胺通过增加每搏指数增加心脏指数，而非增加心率。避免高剂量多巴酚丁胺应用（＞20ug/kg min），因为会导致心动过速，增加代谢损伤氧平衡（产热作用，增加糖酵解）。
尽管多巴酚丁胺是最常用的强心药物，仅有小规模研究其血流动力学和代谢作用作为支持。对比多巴酚丁胺和其它强心药物的试验并未显示其明显优势。
磷酸二酯酶抑制剂
磷酸二酯酶III抑制剂通过增加细胞内循环AMP，刺激-肾上腺素能受体增加收缩力。当β阻滞剂应用，或β肾上腺素能受体下调时，磷酸二酯酶抑制剂仍然可以起效。磷酸二酯酶抑制剂与β-肾上腺素能药物联合使用通常比单独使用每种药物增加更高的心输出量。
除了强心作用，磷酸二酯酶抑制剂还有体循环和肺循环扩张作用。心源性休克时常会出现血压下降，并且需要增加血管加压药物的剂量。另外，肺循环扩张可能有助于改善右心功能不全。
一些小规模研究显示，在心源性休克时，磷酸二酯酶抑制剂的血流动力学作用。磷酸二酯酶抑制剂对心源性休克的预后影响尚未明确。网络荟萃分析纳入非随机性研究显示米力农的益处。一项随机研究未证实这一点，该研究比较了192例患者的多巴酚丁胺和米力农，主要复合终点聚集了住院死亡率、非致死性心肌梗死、卒中、新开始的肾脏替代治疗、需要机械支持装置或心脏移植、或者心脏骤停，复苏成功。
左西孟旦
左西孟丹联合磷酸二酯酶抑制剂对肌钙蛋白C有直接钙离子增敏作用。左西孟旦也可开放外周血管平滑肌的ATP依赖钾离子通道，起到扩张血管的作用。左西孟旦还能作用于心肌和外周组织的线粒体ATP依赖钾离子通道，可能对缺血-再灌注损伤有保护作用。
血流动力学作用与收缩力增加、血管张力下降相关，对体循环和肺循环都有作用。许多压积显示左心孟丹增加心输出量，降低左室充盈压。值得注意的是，它的半衰期非常长，可能对慢性心衰有益，但是对于如急性心梗导致的收缩力短暂损伤可能益处偏少。
左西孟旦对预后的影响尚不明确。尽管荟萃分析支持其在急性心衰存活率的益处，其对心源性休克的作用尚不清楚。
左西孟旦可能对尝试ECMO脱机的患者有益，但其作用仍存疑。一项大规模的随机试验正在进行，目前是更好的明确左西孟旦这方面的作用。
血管加压药物和强心药物，应该先用哪个？
根据最新的心源性休克的定义，典型的心源性休克（C级）定义为：尽管进行了容量复苏，仍需要强心药物、血管加压药物或机械辅助（如ECMO）来恢复组织灌注受损。
在识别休克时，血管升压药和肌力药物的优先选择应考虑到低血压的严重程度。由于心源性休克病理生理学的主要方面是心脏不能产生足够的心输出量来维持组织灌注，因此从这时开始给药听起来是合乎逻辑的。增加心输出量预计会增加血压，而在心脏衰竭的情况下，增加血压预计会降低心输出量。因此，可以建议首先使用肌力药物，如果持续低血压则增加血管升压药。然而，当血压过低时冠状动脉灌注严重受损，因此心脏在这些条件下对正性肌力刺激没有反应。因此，在严重低血压时，应同时使用正性肌力药物和血管升压药物。
小结
心源性休克时，去甲肾上腺素和多巴酚丁胺作为一线药物。在特定病例，血管加压素和左西孟旦可以作为很好地替代。
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